ONTRUZANT 420 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 420 mg

Cancer du sein

Cancer du sein métastatique

Ontruzant est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein métastatique HER2 positif :

• en monothérapie chez les patients déjà prétraités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies antérieures doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients présentant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux doivent également être en échec d'une hormonothérapie, à moins que ce traitement ne leur convienne pas ;

• en association avec le paclitaxel chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé ;

• en association avec le docétaxel chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique ;

• en association avec un inhibiteur de l'aromatase chez les patientes ménopausées présentant des tumeurs positives pour les récepteurs hormonaux, non traitées précédemment par le trastuzumab.

Cancer du sein précoce

Ontruzant est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein précoce HER2 positif :

• après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) ;

• après une chimiothérapie adjuvante comportant la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel ;

• en association avec une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et de carboplatine ;

• en association avec une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par Ontruzant chez les patients présentant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Ontruzant ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce ou métastatique dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2, déterminée par une méthode précise et validée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Cancer gastrique métastatique

Ontruzant est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œsogastrique HER2 positif, en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile et le cisplatine, chez les patients adultes n'ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique.

Ontruzant ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2, définie par un score IHC2+ et confirmée par un résultat FISH+ ou SISH+ ou par un résultat ICH 3+. Des méthodes d'analyse précises et validées doivent être utilisées (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

• Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
• Dyspnée de repos sévère due à des complications du cancer avancé ou nécessitant une oxygénothérapie.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Le test HER2 doit être effectué dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate des procédures d'analyses (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

À ce jour, aucune donnée d'études cliniques n'est disponible concernant le re-traitement des patients déjà traités par le trastuzumab en situation adjuvante.

Dysfonctionnement cardiaque

Considérations générales

Les patients traités par le trastuzumab présentent un risque accru de développer une ICC (classes II à IV de la New York Heart Association [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces événements ont été observés chez des patients recevant le trastuzumab en monothérapie ou en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après l'administration d'une chimiothérapie comportant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Ils peuvent être modérés à sévères, voire d'issue fatale (voir rubrique Effets indésirables). De plus, une attention particulière doit être portée aux patients traités présentant un risque cardiaque augmenté, par exemple une hypertension artérielle, une maladie coronarienne documentée, une ICC, une FEVG < 55 %, un âge avancé.

Chez tous les patients susceptibles d'être traités par le trastuzumab, en particulier ceux ayant déjà été exposés aux anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), un bilan de la fonction cardiaque incluant anamnèse et examen clinique, électrocardiogramme (ECG), échocardiographie et/ou ventriculographie isotopique (MUGA) ou imagerie par résonance magnétique doit être réalisé avant le traitement. La surveillance peut contribuer à identifier les patients qui développent un dysfonctionnement cardiaque. Les évaluations de la fonction cardiaque réalisées à l'instauration du traitement doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'arrêt du traitement et ce, jusqu'à 24 mois après la dernière administration de trastuzumab. Une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant de décider d 'un traitement par le trastuzumab.

Le trastuzumab peut persister dans la circulation pendant une durée allant jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de l'ensemble des données disponibles (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les patients qui reçoivent des anthracyclines après l'arrêt du trastuzumab peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter les traitements à base d'anthracyclines jusqu'à 7 mois après l'arrêt du trastuzumab. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être étroitement surveillée.

Un bilan cardiaque formel doit être envisagé chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires après l'évaluation initiale. Chez tous les patients, la fonction cardiaque doit être contrôlée pendant le traitement (par exemple toutes les 12 semaines). Cette surveillance peut permettre d'identifier les patients qui développent un dysfonctionnement cardiaque. Les patients ayant développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent faire l'objet de contrôles plus fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients présentent une diminution persistante de la fonction ventriculaire gauche mais restent asymptomatiques, le médecin devra envisager l'interruption du traitement par le trastuzumab si aucun bénéfice clinique du traitement n'a été observé.
Sur le plan de la sécurité, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par le trastuzumab chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque n'a pas été étudié de manière prospective. Si le pourcentage de FEVG diminue de ≥ 10 % points par rapport à sa valeur initiale ET qu'il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée, ou qu'elle s'est détériorée ou qu'une ICC symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par le trastuzumab doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique se développe lors du traitement par le trastuzumab, elle doit être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour l'ICC. La plupart des patients ayant développé une ICC ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique dans les études cliniques pivots ont présenté une amélioration avec un traitement standard de l'ICC comprenant un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et un bêtabloquant. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez lesquels le traitement par le trastuzumab s'avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement sans événements cardiaques cliniques supplémentaires.

Cancer du sein métastatique

Le trastuzumab ne doit pas être administré en association avec des anthracyclines dans le traitement du cancer du sein métastatique.

Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ayant reçu précédemment des anthracyclines présentent également un risque de dysfonctionnement cardiaque lors du traitement par le trastuzumab, bien que ce risque soit plus faible qu'avec une utilisation simultanée de trastuzumab et d'anthracyclines.

Cancer du sein précoce

Chez les patients présentant un cancer du sein précoce, des évaluations de la fonction cardiaque identiques au bilan de la fonction cardiaque initial doivent être répétées tous les trois mois pendant le traitement et tous les six mois après l'arrêt du traitement et ce, jusqu'à 24 mois après la dernière administration de trastuzumab. Chez les patients qui reçoivent une chimiothérapie comportant une anthracycline, des contrôles supplémentaires sont recommandés ; ils doivent être effectués une fois par an jusqu'à 5 ans après la dernière administration de trastuzumab ou plus longtemps si une diminution durable de la FEVG est observée.

Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde (IDM), d'angor nécessitant un traitement médical, ayant des antécédents ou présentant une ICC (classes II à IV de la NYHA), ayant une FEVG < 55 %, une autre cardiomyopathie, des arythmies nécessitant un traitement médical, une valvulopathie cliniquement significative, une hypertension mal contrôlée (les patients présentant une hypertension contrôlée par un traitement médicamenteux standard étaient éligibles) ou un épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique étaient exclus des études cliniques pivots du trastuzumab en traitement adjuvant et néoadjuvant du cancer du sein précoce. Par conséquent, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients.

Traitement adjuvant

Le trastuzumab ne doit pas être administré en association avec des anthracyclines en situation adjuvante.

Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce, une augmentation de l'incidence d'événements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée lorsque le trastuzumab était administré après une chimiothérapie comportant une anthracycline par rapport à l'administration d'un protocole composé de docétaxel et carboplatine sans anthracycline ; cette augmentation était plus marquée en cas d'administration concomitante de trastuzumab et de taxanes qu'en cas d'administration séquentielle. Quel que soit le schéma de traitement, la plupart des événements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. Dans l'une des trois études pivots menées pour laquelle des données de suivi d'une durée médiane de 5,5 ans étaient disponibles (BCIRG 006), il a été observé une augmentation continue du taux cumulé d'événements cardiaques symptomatiques ou d'effets sur la FEVG (jusqu'à 2,37 %) chez les patients ayant reçu le trastuzumab en association avec un taxane après un traitement par une anthracycline, par rapport à environ 1 % dans les deux bras comparateurs (anthracycline et cyclophosphamide suivis de taxane et taxane, carboplatine et trastuzumab).

Les facteurs de risque d'événement cardiaque identifiés dans quatre grandes études cliniques en situation adjuvante incluaient un âge avancé (> 50 ans), une FEVG basse (< 55 %) lors de l'inclusion, avant ou après le début du traitement par le paclitaxel, une diminution de 10 à 15 % de la FEVG et l'utilisation antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients recevant le trastuzumab après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de dysfonctionnement cardiaque a été associé à une dose cumulée plus élevée d'anthracyclines administrée avant le début du traitement par le trastuzumab et à un indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m².

Traitement néoadjuvant/adjuvant

Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce éligibles à un traitement néoadjuvant/adjuvant, le trastuzumab ne doit être utilisé en association avec des anthracyclines que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie et uniquement avec des protocoles comportant des anthracyclines à faible dose, c'est-à-dire avec des doses cumulées maximales de 180 mg/m² de doxorubicine ou de 360 mg/m² d'épirubicine.

Si les patients ont reçu un traitement complet par anthracyclines à faible dose en association avec le trastuzumab en situation néoadjuvante, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après la chirurgie. Dans les autres situations, la décision relative à la nécessité d'une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire est prise en fonction des facteurs individuels.

L'expérience de l'administration de trastuzumab en association avec des protocoles comportant des anthracyclines à faible dose est actuellement limitée à l'étude MO16432.

Dans l'étude clinique pivot MO16432, le trastuzumab était administré en association avec une chimiothérapie néoadjuvante comprenant trois cycles de doxorubicine (dose cumulée de 180 mg/m²).

L'incidence de dysfonctionnement cardiaque symptomatique a été de 1,7 % dans le bras trastuzumab.

L'expérience clinique est limitée chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité

Des réactions graves liées à la perfusion de trastuzumab, incluant dyspnée, hypotension, sibilances, hypertension, bronchospasme, tachycardie supraventriculaire, désaturation en oxygène, anaphylaxie, détresse respiratoire, urticaire et angiœdème ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables). Une prémédication peut être administrée afin de réduire le risque d'apparition de ces événements. Dans la majorité des cas, ces événements sont survenus pendant la première perfusion ou dans les 2,5 heures suivant le début de la perfusion. En cas de survenue d'une réaction à la perfusion, la perfusion doit être arrêtée ou la vitesse de perfusion diminuée et le patient doit être surveillé jusqu'à régression de tous les symptômes observés (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Ces symptômes peuvent être traités avec des analgésiques/antipyrétiques tels que la mépéridine ou le paracétamol ou des antihistaminiques tels que la diphenhydramine. Chez la majorité des patients, la résolution des symptômes a été observée et les perfusions suivantes ont pu leur être administrées. Les réactions graves ont pu être traitées favorablement à l'aide de traitements de soutien et symptomatiques tels que l'oxygénothérapie, les bêta-mimétiques et les corticoïdes. Dans de rares cas, ces réactions sont allées en s'aggravant jusqu'à une issue fatale. Le risque de réaction à la perfusion d'issue fatale peut être majoré chez les patients présentant une dyspnée au repos due aux complications du cancer avancé et aux comorbidités. Par conséquent, ces patients ne doivent pas être traités par le trastuzumab (voir rubrique Contre-indications).

Une amélioration initiale suivie d'une détérioration clinique et des réactions retardées avec détérioration rapide de l'état clinique ont également été rapportées. Des issues fatales sont survenues dans un délai de quelques heures à une semaine après la perfusion. À de très rares occasions, les patients ont présenté des symptômes de réactions liées à la perfusion et des symptômes pulmonaires plus de six heures après le début de la perfusion de trastuzumab. Les patients doivent être avertis de la possibilité de survenue de ces réactions retardées et il doit leur être recommandé de contacter leur médecin si ces symptômes surviennent.

Événements pulmonaires

Des événements pulmonaires sévères ont été rapportés lors de l'utilisation du trastuzumab depuis la commercialisation (voir rubrique Effets indésirables). Ces événements ont parfois été d'issue fatale. De plus, des cas de pneumopathie interstitielle avec infiltrats pulmonaires, de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie, de pneumopathie, d'épanchement pleural, de détresse respiratoire, d'œdème aigu du poumon et d'insuffisance respiratoire ont été rapportés. Les facteurs de risque de pneumopathie interstitielle comprennent l'administration antérieure ou concomitante d'autres traitements anticancéreux connus pour y être associés tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Ces événements peuvent être observés lors d'une réaction liée à la perfusion, mais peuvent aussi survenir de façon retardée. Le risque d'événements pulmonaires peut être majoré chez les patients présentant une dyspnée au repos due aux complications du cancer avancé et aux comorbidités. Par conséquent, ces patients ne doivent pas être traités par le trastuzumab (voir rubrique Contre-indications). La prudence est nécessaire en cas de pneumopathie, en particulier chez les patients recevant un traitement concomitant par des taxanes.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le trastuzumab et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Grossesse

Des études destinées à évaluer les effets du trastuzumab sur la reproduction ont été menées chez le singe cynomolgus en utilisant des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de la formulation intraveineuse de trastuzumab recommandée chez l'homme. Ces études n'ont pas révélé de signes d'altération de la fertilité ni de fœtotoxicité. Il a été observé un passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiales (du 20e au 50e jour de la gestation) et tardives (du 120^e au 150^e jour de la gestation) du développement fœtal. On ignore si le trastuzumab peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de reproduction menées chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l'homme, l'utilisation du trastuzumab doit être évitée pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque possible pour le fœtus.

Depuis la commercialisation, des cas d'altération du développement et/ou de la fonction rénal(e) du fœtus avec oligohydroamnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant le trastuzumab. Certains de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus. En cas de grossesse survenant durant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. En cas d'administration du trastuzumab chez une femme enceinte ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement par le trastuzumab ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de trastuzumab, une surveillance étroite par une équipe pluridisciplinaire est recommandée.

Allaitement

Une étude menée chez des femelles Cynomolgus gravides depuis 120 à 150 jours à des doses 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de trastuzumab préconisée chez l'homme, a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel postpartum. L'exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l'âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel n'est pas connu. Étant donné que, dans l'espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que le risque potentiel pour le nourrisson n'est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par le trastuzumab et les 7 mois qui suivent la dernière administration.

Fertilité

Il n'existe pas de données disponibles sur la fertilité.

Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée. Dans les études cliniques, aucune interaction cliniquement significative n'a été observée entre le trastuzumab et les médicaments administrés en association.

Effets du trastuzumab sur la pharmacocinétique d'autres agents anticancéreux.

Les données pharmacocinétiques des études BO15935 et M77004 menées chez des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif ont semblé indiquer que l'exposition au paclitaxel et à la doxorubicine (ainsi qu'à leurs principaux métabolites, le 6α-hydroxypaclitaxel [POH] et le doxorubicinol [DOL]) n'était pas modifiée en présence de trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg ou 4 mg/kg en perfusion intraveineuse suivie d'une perfusion de 6 mg/kg toutes les trois semaines ou 2 mg/kg une fois par semaine respectivement).
Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition totale à un métabolite de la doxorubicine (7-désoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D). L'activité biologique du D7D et l'impact clinique de l'augmentation de ce métabolite n'ont pas été élucidés.

Les données de l'étude JP16003, une étude en un seul bras du trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg en perfusion intraveineuse et perfusion de 2 mg/kg une fois par semaine) et du docétaxel (60 mg/m² en perfusion intraveineuse) chez des femmes japonaises atteintes d'un cancer du sein HER2 positif semblaient indiquer que l'administration concomitante de trastuzumab n'avait pas d'effet sur la pharmacocinétique d'une dose unique de docétaxel.

L'étude JP19959 était une sous-étude de l'étude BO18255 (ToGA) réalisée chez des hommes et femmes japonais atteints d'un cancer gastrique avancé afin d'étudier la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine administrés en association ou non avec le trastuzumab. Les résultats de cette petite sous-étude semblaient indiquer que l'exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (par exemple le 5-FU) n'avait pas été modifiée par l'utilisation concomitante du cisplatine ou du cisplatine associé au trastuzumab. Cependant, lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées de capécitabine et une demi-vie allongée ont été observées. Les données semblaient également indiquer que la pharmacocinétique du cisplatine n'était pas modifiée par l'utilisation concomitante de capécitabine ou de capécitabine associée au trastuzumab.

Les données pharmacocinétiques issues de l'étude H4613g/GO01305 chez les patients atteints d'un cancer HER2 positif métastatique ou localement avancé et inopérable semblaient indiquer que le trastuzumab n'avait pas d'impact sur la pharmacocinétique du carboplatine.

Effet d'autres agents anticancéreux sur la pharmacocinétique du trastuzumab

En comparant les concentrations sériques simulées du trastuzumab après administration de trastuzumab en monothérapie (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg toutes les semaines en perfusion intraveineuse) aux concentrations sériques observées chez des femmes japonaises atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif (étude JP16003), aucun effet pharmacocinétique de l'administration concomitante de docétaxel sur la pharmacocinétique du trastuzumab n'a été mis en évidence.

Une comparaison des résultats pharmacocinétiques de deux études de phase II (BO15935 et M77004) et d'une étude de phase III (H0648g) dans lesquelles les patients étaient traités de façon concomitante avec le trastuzumab et le paclitaxel et de ceux de deux études de phase II dans lesquelles le trastuzumab était administré en monothérapie (WO16229 et MO16982) chez des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif montre que les concentrations sériques résiduelles individuelles et moyennes de trastuzumab variaient au sein de chaque étude et entre les différentes études, mais qu'il n'y avait pas d'impact clair de l'administration concomitante de paclitaxel sur la pharmacocinétique du trastuzumab. La comparaison des données de pharmacocinétique du trastuzumab issues de l'étude M77004, dans laquelle des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif étaient traitées avec le trastuzumab, le paclitaxel et la doxorubicine aux données de pharmacocinétique du trastuzumab issues d'études dans lesquelles le trastuzumab était administré en monothérapie (H0649g) ou en association avec une anthracycline plus cyclophosphamide ou paclitaxel (étude H0648g) semblait indiquer que la doxorubicine et le paclitaxel n'avaient pas d'effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.

Les données de pharmacocinétique issues de l'étude H4613g/GO01305 semblaient indiquer que le carboplatine n'avait pas d'impact sur la pharmacocinétique du trastuzumab.

L'administration concomitante d'anastrozole ne semble pas influencer la pharmacocinétique du trastuzumab.

Un test HER2 doit obligatoirement être effectué avant le début du traitement (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Le traitement par Ontruzant doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans l'administration des chimiothérapies cytotoxiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) et doit être administré uniquement par un professionnel de santé.

La formulation intraveineuse d'Ontruzant n'est pas destinée à l'administration par voie sous-cutanée et doit être administrée uniquement en perfusion intraveineuse.

Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l'étiquette du flacon afin de s'assurer que le médicament préparé et administré est Ontruzant (trastuzumab) et non un autre produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).

Posologie

Cancer du sein métastatique

Administration toutes les trois semaines
La dose de charge recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l'administration de la dose de charge.

Administration hebdomadaire
La dose de charge recommandée d'Ontruzant est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien hebdomadaire recommandée d'Ontruzant est de 2 mg/kg de poids corporel, en débutant une semaine après l'administration de la dose de charge.

Administration en association avec le paclitaxel ou le docétaxel
Dans les études pivots (H0648g, M77001), le paclitaxel ou le docétaxel était administré le jour suivant la première administration de trastuzumab (pour la dose, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit ?RCP? du paclitaxel ou du docétaxel) et immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab si la dose de trastuzumab précédente avait été bien tolérée.

Administration en association avec un inhibiteur de l'aromatase
Dans l'étude pivot (BO16216), le trastuzumab et l'anastrozole étaient administrés à partir du jour 1. Il n'y avait pas de restriction quant à l'ordre d'administration du trastuzumab et de l'anastrozole (pour la dose, voir le RCP de l'anastrozole ou des autres inhibiteurs de l'aromatase).

Cancer du sein précoce

Administration hebdomadaire et toutes les trois semaines
Pour une administration toutes les trois semaines, la dose de charge recommandée d'Ontruzant est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée d'Ontruzant est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toute les trois semaines, en débutant trois semaines après l'administration de la dose de charge.

Pour une administration hebdomadaire en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, la dose de charge recommandée d'Ontruzant est de 4 mg/kg de poids corporel, suivie de 2 mg/kg chaque semaine.

Voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour les posologies de la chimiothérapie associée.

Cancer gastrique métastatique

Administration toutes les trois semaines
La dose de charge recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après l'administration de la dose de charge.

Cancer du sein et cancer gastrique

Durée du traitement
Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou d'un cancer gastrique métastatique doivent être traités par Ontruzant jusqu'à progression de la maladie. Les patients atteints d'un cancer du sein précoce doivent être traités par Ontruzant pendant une durée d'un an ou jusqu'à rechute de la maladie, si elle survient avant la fin de la durée d'un an de traitement ; l'extension de la durée du traitement au-delà de 1 an dans le cancer du sein précoce n'est pas recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Réductions de dose
Aucune réduction de la dose de trastuzumab n'a été effectuée lors des études cliniques. Les patients peuvent poursuivre le traitement au cours des périodes de myélosuppression réversible induite par la chimiothérapie, mais doivent être étroitement surveillés pendant ces périodes, en raison des complications neutropéniques. Se reporter au RCP du paclitaxel, du docétaxel ou de l'inhibiteur de l'aromatase pour des informations sur les réductions de dose ou les reports du traitement.

Si le pourcentage de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminue de ≥ 10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu'il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée ou qu'elle s'est détériorée ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par Ontruzant doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.

Oubli de dose
Si le patient n'a pas reçu une dose programmée d'Ontruzant dans un délai d'une semaine ou moins, la dose habituelle d'entretien (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doit être administrée dès que possible. Il ne faut pas attendre le cycle suivant. Les doses d'entretien suivantes doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard, selon les calendriers respectifs d'administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines.

Si le patient n'a pas reçu une dose programmée d'Ontruzant dans un délai de plus d'une semaine, une nouvelle dose de charge d'Ontruzant doit être administrée dès que possible pendant environ 90 minutes (administration hebdomadaire : 4 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 8 mg/kg). Les doses d'entretien suivantes d'Ontruzant (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard, selon les calendriers respectifs hebdomadaire ou toutes les trois semaines.

Populations particulières
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas montré d'effets de l'âge et de l'insuffisance rénale sur l'élimination du trastuzumab.

Population pédiatrique
Il n'existe pas d'utilisation justifiée d'Ontruzant dans la population pédiatrique.

Mode d'administration

Voie intraveineuse. La dose de charge doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Ontruzant ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus. La perfusion intraveineuse d'Ontruzant doit être administrée par un professionnel de santé préparé à prendre en charge des réactions anaphylactiques et un équipement d'urgence doit être disponible. Les patients doivent être surveillés pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures après le début des perfusions suivantes afin de détecter des symptômes tels que fièvre et frissons ou d'autres symptômes liés à la perfusion (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). L'interruption de la perfusion ou la diminution de la vitesse de perfusion peut aider à contrôler ces symptômes. La perfusion peut être reprise après disparition des symptômes.

Si la dose de charge a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes.

Pour les instructions concernant la reconstitution de la formulation intraveineuse d'Ontruzant avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert

4 ans.

Après reconstitution et dilution

Après reconstitution aseptique avec de l'eau pour préparations injectables stérile, la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 7 jours entre 2 °C et 8 °C.

Après dilution aseptique dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de polypropylène contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), la stabilité physico-chimique de Ontruzant a été démontrée pendant 30 jours entre 2 °C et 8 °C, puis pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.

Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution d'Ontruzant pour perfusion doivent être utilisées immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de reconstitution et de dilution réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler la solution reconstituée.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir les rubriques Durée de conservation et Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou dilué avec d 'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Ne pas diluer avec des solutions de glucose car elles entraînent l'agrégation de la protéine.

Aucun cas de surdosage n'a été observé lors des études cliniques menées chez l'homme. Dans les études cliniques, aucune dose unique de trastuzumab administré seul n'a dépassé 10 mg/kg ; une dose d'entretien de 10 mg/kg toutes les trois semaines après une dose de charge de 8 mg/kg a été évaluée dans une étude clinique chez des patients atteints d'un cancer gastrique métastatique. Jusqu'à cette dose, le produit a été bien toléré.

La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée lors d'une analyse selon un modèle pharmacocinétique de population utilisant des données poolées issues de 1 582 sujets recevant le trastuzumab en perfusion intraveineuse, incluant des patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce, d'un cancer gastrique avancé HER2 positifs ou d'autres types de tumeurs et des volontaires sains, dans 18 études cliniques de phases I, II et III. Un modèle à deux compartiments avec une élimination parallèle linéaire et non linéaire à partir du compartiment central a décrit la courbe de concentration du trastuzumab en fonction du temps. En raison de l'élimination non linéaire, la clairance totale augmentait lorsque la concentration diminuait. Par conséquent, il n'a pas été possible de déduire une valeur constante de demi-vie du trastuzumab. Dans l'intervalle posologique, le t_1/2 diminue lorsque les concentrations diminuent (voir tableau 16). Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique et ceux atteints d'un cancer du sein précoce avaient des paramètres pharmacocinétiques similaires (par exemple, clairance] [CL], volume du compartiment central [V_c] et des expositions à l'état d'équilibre prédites par pharmacocinétique de population (C_min, C_max et ASC) similaires. La clairance linéaire était de 0,136 L/jour chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, de 0,112 L/jour chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce et de 0,176 L/jour chez les patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Les valeurs des paramètres d'élimination non linéaire étaient de 8,81 mg/jour pour la vitesse d'élimination maximale (V_max) et de 8,92 µg/mL pour la constante de Michaelis-Menten (Km) chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé. Le volume ducompartiment central était de 2,62 L chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou d'uncancer du sein précoce et de 3,63 L chez les patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Dans le modèle pharmacocinétique de population final, en plus du type de tumeur primitive, le poids corporel, le taux d'aspartate aminotransférase sérique et l'albuminémie ont été identifiés comme des covariables statistiquement significatives affectant l'exposition au trastuzumab. Cependant, l'importance de l'effet de ces covariables sur l'exposition au trastuzumab permet de penser que ces covariables ne sont pas susceptibles d'avoir un effet cliniquement significatif sur les concentrations de trastuzumab.

Les valeurs d'exposition prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5^e au 95^e percentiles) et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques aux concentrations cliniquement significatives (C_max et C_min) chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé, traités selon les schémas posologiques autorisés d'administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines, sont présentées ci-dessous dans le tableau 14 (cycle 1), le tableau 15 (état d'équilibre) et le tableau 16 (paramètres pharmacocinétiques).

Tableau 14. Valeurs d'exposition au cycle 1 prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5^e au 95^e percentiles) pour les schémas posologiques du trastuzumab intraveineux chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé

Tableau 15. Valeurs d'exposition à l'état d'équilibre prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5^e au 95^e percentiles) pour les schémas posologiques du trastuzumab intraveineux chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé

Tableau 16. Valeurs des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre prédites par pharmacocinétique de population pour les schémas posologiques du trastuzumab intraveineux chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé

Élimination du trastuzumab de la circulation (washout)
La période d'élimination du trastuzumab de la circulation (washout) a été évaluée après une administration intraveineuse hebdomadaire ou toutes les trois semaines en utilisant le modèle pharmacocinétique de population. Les résultats de ces simulations indiquent que des concentrations < 1 µg/mL (environ 3 % de la C_min,équ prédite par pharmacocinétique de population ou environ 97 % de washout) seront atteintes chez au moins 95 % des patients dans les 7 mois.

Taux de HER2-ECD circulant
Les analyses exploratoires des covariables avec des informations chez seulement un sous-groupe de patients ont semblé indiquer que la clairance linéaire était plus rapide (Km plus faible) chez les patients ayant des concentrations plus élevées de domaine extracellulaire du récepteur HER2 (HER2-ECD) (p < 0,001). Il y avait une corrélation entre les taux d'antigène circulant et les taux d'aspartate aminotransférase (ASAT/SGOT). Une partie de l'impact de l'antigène circulant sur la clairance peut être expliquée par les taux d'ASAT/SGOT.

Les taux initiaux de HER2-ECD circulant observés chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique étaient comparables à ceux de patients atteints d'un cancer du sein métastatique et d'un cancer du sein précoce et aucun impact apparent sur la clairance du trastuzumab n'a été observé.

Ontruzant a un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables). Des vertiges et une somnolence peuvent survenir durant le traitement par Ontruzant (voir rubrique Effets indésirables). Les patients devront être avertis que s'ils présentent des symptômes liés à la perfusion (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à disparition de ces symptômes.

Il n'a pas été constaté de signes de toxicité dose-dépendante aiguë ou chronique lors d'études d'une durée allant jusqu'à 6 mois, ni de toxicité sur la reproduction dans les études portant sur la tératogenèse, la fertilité femelle ou la toxicité en fin de gestation et le passage transplacentaire. Le trastuzumab n'est pas génotoxique. Une étude sur le tréhalose, un excipient important entrant dans la composition du produit, n'a révélé aucune toxicité.

Il n'a pas été effectué d'études à long terme chez l'animal pour déterminer le potentiel cancérogène du trastuzumab ou évaluer ses effets sur la fertilité mâle.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche à jaune pâle. 

Chaque boîte contient un flacon.

Un flacon contient 420 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé de classe IgG1 produit par culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) en suspension et purifié par plusieurs étapes de chromatographie incluant des procédés d'inactivation et d'élimination virales spécifiques.

La solution d'Ontruzant reconstituée contient 21 mg/mL de trastuzumab.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Chlorhydrate de L-histidine monohydraté
L-histidine
α,α-tréhalose dihydraté
Polysorbate 20